Médicament : évaluation clinique

Ce document s’adresse à tout chercheur souhaitant que le médicament (1) qu’il a développé puisse être mis à disposition des malades par l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché.

Le décret n° 2016-1537 du 16 novembre 2016, "relatif aux recherches impliquant la personne humaine" de la loi encadrant la recherche biomédicale (dite loi Jardé), vient d'être publié. En attendant plus de détails à paraître sur notre site, le descriptif du nouveau paysage règlementaire peut être téléchargé ici.

Aucune recherche clinique ne pourra être initiée sans l’apport d’une preuve de concept obtenue par des essais pré-cliniques (validation sur modèle in vitro et/ou de préférence, in vivo chez l’animal).
Il est également à noter que la nouvelle loi encadrant la recherche biomédicale (loi sur "la recherche impliquant la personne humaine", dite loi Jardé), bien que votée en février 2012, ne rentrera en application qu’une fois ses décrets d’application publiés (voir plus bas, §4).

A l’instar de l’article 5 de la Déclaration d’Helsinki (2), la loi de santé publique n° 2004-806 du 9 août 2004 dans son article L1121-2, précise notamment "qu’une recherche biomédicale ne peut être effectuée si les risques prévisibles encourus par une personne se prêtant à la recherche sont hors de proportion avec le bénéfice escompté ou l’intérêt de cette recherche".

La recherche biomédicale est actuellement encadrée par plusieurs textes de loi et leurs décrets, la Loi n°88-1138 du 20 décembre 1988 (dite Loi Huriet-Sérusclat) relative à "la protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale" remplacée par la Loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à "la politique de santé publique". Cette dernière fait suite à la transposition en droit français de la Directive Européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001, directive en cours de révision. Depuis plusieurs mois les textes français sont également en cours de révision et une proposition de projet de loi appelée "Recherches sur la personne" (dite Loi Jardé) est en préparation. Dans l’attente de la mise en application de ce nouveau texte de loi qui ne devrait pas intervenir avant 2012, cette fiche s’appuie sur les textes actuels, cependant, les futures modifications attendues sont introduites à la fin de la fiche (cf infra).

Définitions

La recherche biomédicale est définie dans les articles L.1121-1 et suivants du code de la santé publique (CSP) comme l’ensemble des "recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales".

La recherche biomédicale inclut :

  • la recherche organisée et pratiquée sur l’être humain portant sur l’étude d’un ou plusieurs médicaments1,
  • la recherche organisée et pratiquée sur l’être humain portant sur l’étude d’un ou plusieurs dispositifs médicaux (3),
  • la recherche organisée et pratiquée sur l’être humain portant sur l’étude de produits cosmétiques,
  • la recherche organisée et pratiquée sur l’être humain portant sur l’étude de techniques ou de stratégies thérapeutiques innovantes,
  • la recherche organisée et pratiquée sur l’être humain portant sur l’étude de nouvelles combinaisons d’actes ou de produits,
  • la recherche organisée et pratiquée sur l’être humain portant sur la comparaison de stratégies médicales,
  • la recherche organisée et pratiquée sur l’être humain portant sur des produits sanguins labiles, des organes, des tissus d’origine humaine ou animale et des préparations de thérapie cellulaire ou génique.

La recherche biomédicale n’inclut pas :

  • la recherche non interventionnelle : la constitution de collections biologiques, la recherche sur des données, la recherche observationnelle,
  • la recherche portant sur l’évaluation des soins courants.

Les acteurs

Toute recherche biomédicale implique trois partenaires dont les rôles et responsabilités sont définis par la loi :

  • le promoteur qui prend l’initiative d’une recherche et assure son bon déroulement par l’organisation du monitoring de l’essai,
  • l’investigateur qui conduit la recherche dont il peut être également l’initiateur,
  • le participant qui se prête à la recherche.

Le promoteur est une personne physique ou morale qui a la charge de soumettre un protocole de recherche (4) à l’autorité compétente, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) pour les aspects réglementaires, au Comité de Protection des Personnes (CPP) pour les aspects éthiques et à la Commission Nationale Informatique et Liberté (CNIL) lorsque la recherche implique la constitution de fichier de données personnelles. Le promoteur s’assure que le financement de la recherche est assuré et assume l’indemnisation des conséquences dommageables de la recherche biomédicale via une assurance qu’il doit obligatoirement contracter.

Le promoteur prend en charge les frais supplémentaires liés à d'éventuels fournitures ou examens spécifiquement requis par le protocole de la recherche ou pour la mise en œuvre de celui-ci. Le promoteur s’assure qu’avant la première inclusion d’un participant effectuée par l’Investigateur, toute recherche clinique est bien enregistrée dans un répertoire international des recherches cliniques, enregistrement devenu indispensable pour toute publication dans les journaux à comité de lecture.

Le promoteur est responsable du bon déroulement d’une recherche qui doit se faire en conformité avec les règles de Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) françaises (5) ou internationales (6). Il missionne un Attaché de Recherche Clinique (ARC) pour assurer le monitoring de la recherche. Le Promoteur peut également commanditer un audit de l’essai.

Le promoteur doit informer l’ANSM et le CPP de toute modification substantielle apportée au protocole de recherche (cf ci-dessus, réf. 4) et de tout évènement indésirable grave se produisant au cours de la recherche.

L’investigateur est une personne physique qualifiée (7) qui peut être à l’initiative d’une étude par la rédaction du protocole de recherche (cf ci-dessus, ref.4) qui sera soumis pour approbation aux autorités compétentes via un Promoteur. Dans tous les cas (étude initiée par un Promoteur ou par lui-même), l‘investigateur met en œuvre l’étude et la réalise. Il doit s’assurer que la recherche se déroulera dans des lieux de recherche appropriés, avec une équipe parfaitement informée du protocole de recherche. L’investigateur est également responsable de l’information donnée au participant à la recherche par la rédaction d’une feuille d’information et d’un formulaire de consentement qui seront remis au participant avant son inclusion éventuelle dans un protocole. Toute inclusion est conditionnée par la signature du formulaire de consentement.

L’investigateur doit informer le promoteur de tout évènement indésirable se produisant au cours de la recherche.

Le participant à la recherche peut être un sujet sain ou malade devant bénéficier d’un régime d’assurance maladie. Tout participant doit être en capacité de consentir de façon "libre et éclairée" (8). La fiche de consentement sera signée une fois le participant informé par l’investigateur. Tout participant sain sera obligatoirement inscrit par l’investigateur au fichier des Volontaires pour la Recherche Biomédicale (VRB) (9).

Les étapes du développement du médicament

Pour obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM), un médicament doit être soumis à plusieurs étapes de validation :

  • Phase I (10) : première administration du médicament chez l’humain. Elle ne sert en général pas à tester l’efficacité du médicament, mais à évaluer sa tolérance, son action sur le métabolisme humain, sa pharmacocinétique, son dosage et ses effets secondaires. La phase I est en général effectuée sur volontaires sains. Des doses faibles du médicament sont administrées au départ, puis progressivement augmentées afin de déterminer la dose maximum tolérée,
  • Phase II : porte sur un nombre limité de participants, étudie l’efficacité d’un nouveau médicament, sa posologie et sa pharmacodynamique.
  • Phase III : porte sur un plus grand nombre de malades et évalue l’efficacité d’un nouveau traitement par comparaison à un placebo (11) ou à un traitement de référence.

C’est au terme de ces trois phases qu’une demande d’AMM pourra être déposée et que le médicament qui a obtenu cette AMM pourra être administré.

  • Phase IV : après commercialisation, cette phase permet de tester le médicament sur une population encore plus large ou dans un sous-groupe spécifique. Elle a pour objectif de mieux cerner les conditions d’utilisation, de déceler les effets indésirables rares (pharmaco-vigilance).

Toute recherche se déroule selon trois étapes obligatoires :

  • La mise en place ne peut s’effectuer que lorsque les autorisations ont été obtenues (CPP, ANSM). Elle se déroule sur le site de l’Investigateur en présence du représentant du Promoteur et de l’ensemble de l’équipe qui assiste l’Investigateur. Pour des recherches jugées à risque négligeable, la mise en place peut se faire par téléphone.
  • Le déroulement est conduit en conformité avec le protocole initial de recherche, cependant des modifications plus ou moins importantes peuvent être apportées (modification de critère d’inclusion, ajout de centre participant, modification de la durée de l’étude…). Chacun de ces changements doit faire l’objet d’une déclaration de modification substantielle (MS) que le Promoteur soumettra au CPP et à l’ANSM. Comme indiqué plus haut, le déroulement de l’essai doit se faire en conformité avec les règles de Bonnes Pratiques Cliniques. Le monitoring de la recherche est assuré par l’Attaché de Recherche Clinique (ARC) missionné par le Promoteur. Le Promoteur peut également demander un audit de la recherche. Enfin, l’ANSM peut décider d’inspecter une étude.
  • La clôture et l’archivage La clôture est déclenchée dès la fin de la dernière participation du dernier sujet inclus. Elle est préparée par l’ARC missionné par le Promoteur, en concertation avec l’Investigateur. Pour des projets considérés à risque faible ou modéré et pour lesquels aucun évènement indésirable grave ou aucune déviation au protocole n’aurait été rapporté, la clôture peut se faire par téléphone.
    Lors de cette réunion, un bilan final est fait sur les inclusions et les évènements indésirables apparus au cours de la recherche.
    L’archivage des données sources sera mis en place selon une procédure établie par le Promoteur (12).

Loi "Recherches sur la personne" : modifications attendues

Le schéma ci-dessous illustre les changements qu’introduira la Loi "Recherches sur les personnes" (dite loi Jardé).

 

 

Les modifications de ce nouvel encadrement législatif sont donc les suivantes :

  • Introduction de trois catégories de recherche :
    • la recherche interventionnelle portant sur actes pratiqués et produits utilisés pour la première fois chez le patient,
    • la recherche interventionnelle à risque négligeable portant essentiellement sur l’évaluation des soins courants (prise de sang, imagerie…),
    • la recherche non interventionnelle dans laquelle tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic, de traitement ou de surveillance.
  • toute recherche sera soumise à l’avis d’un CPP, avec la notion de soumission d’une simple information pour les recherches observationnelles ;
  • une structure de coordination des CPP sera créée, le comité national des recherches sur la personne (13) ;
  • le mode d'attribution des dossiers aux CCP pourrait être modifié (14).

Notes :
(1) Toute substance possédant des propriétés curatives ou préventives, ainsi que toute substance pouvant être administrée en vue d’établir un diagnostic médical
(2) http://www.wma.net/fr/20activities/10ethics/10helsinki/index.html
(3) L’encadrement de cette recherche a fait l’objet d’une précédente fiche téléchargeable sur le site de l’ITMO-TS
(4) Le protocole définit toutes les étapes de l’étude et encadre sa conduite. Il doit mentionner au moins : la justification de l’étude, les objectifs de l’étude, les aspects liés à l'éthique et l'assurance qualité.
(5) http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT000000819256&dateTexte
(6) www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002874.pdf
(7) Médecin thésé inscrit à l’ordre des médecins et justifiant d’une expérience appropriée. Il peut être assisté d’une personne non médecin (dentiste, psychologue) pour des recherches qui ne comportent que des risques négligeables et qui n’ont aucune influence sur la prise en charge médicale du patient.
(8) Il existe cependant des catégories de participants dits vulnérables : mineurs, adultes sous tutelle ou curatelle ou privés de liberté, personnes plongées dans le coma. Dans ces situations, le consentement peut être recueilli auprès d’un tiers de confiance.
(9) Renseignements sur : http://www.recherche-biomedicale.sante.gouv.fr/pro/demarche/fichier-national.htm
(10) Il existe une phase dite I/II à laquelle ne peuvent participer que des patients (recherche d’une nouvelle chimiothérapie anti-cancéreuse par exemple).
(11) Un placebo contient des substances inertes, c’est-à-dire sans effet pharmacologique démontré dans la pathologie considérée.
(12) La durée d’archivage est de 15 ans à partir de la date officielle de la fin de l’étude (date de la dernière visite du dernier patient).
(13) La discussion porte sur l’organisme qui sera la tutelle de ce comité (Direction générale de la Santé ?)
(14) La discussion porte sur le maintien de la situation actuelle, c'est-à-dire la soumission au CPP le plus proche ou sur une éventuelle attribution aléatoire des protocoles aux CPP.

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